Tlenek azotu i cykliczne GMP w sygnalizacji komórkowej i rozwoju leków czesc 4

cGMP aktywuje kinazę białkową zależną od cGMP, powodując fosforylację białka, obniżone poziomy wapnia w cytozolu, defosforylację łańcucha lekkiego miozyny i relaksację. Przedsionkowe czynniki natriuretyczne to atriopeptyny, których receptory, ANF-1 i ANF-2, są sprzężone z aktywacją cyklazy cząstek stałych lub metabolizmu fosfolipidów. Słyszałem, że Furchgott przedstawił swoje dane na seminarium w 1980 r. Przed publikacją w Nature.18. Na podstawie jego obserwacji podejrzewałem, że EDRF jest reaktywnym wolnym rodnikiem, który może być analogiczny do tlenku azotu w rosnących cyklicznych poziomach GMP w mięśniach gładkich. Ponadto podejrzewałem, że EDRF okazałby się kompleksem lub adduktem tlenku azotu i zaczął nazywać EDRF endogennym nitrovasodilatorem . 19 Stwierdziliśmy, że EDRF zwiększa cykliczne poziomy GMP, 20,21 aktywowanej cyklicznej kinazy białkowej zależnej od GMP i fosforylowanej te same białka naczyń krwionośnych, jak nitro-naczyniowce (ryc. 3) .22,23
Inne czynniki wywołujące relaksację naczyń, takie jak inhibitory fosfodiesterazy, antagoniści wapnia i aktywatory cyklazy adenylanowej, czynią to przez zwiększenie cyklicznego poziomu nukleotydów lub obniżenie wewnątrzkomórkowego wapnia. Następnie Furchgott i Ignarro et al. zaproponował, aby EDRF był tlenkiem azotu.24,25 W rzeczywistości, jak pierwotnie opisali Furchgott i Zarwadzki, 18 EDRF prawdopodobnie stanowi grupę substancji, takich jak tlenek azotu, kompleksy tlenku azotu i addukty oraz zależne od śródbłonka czynniki hiperpolaryzujące. Środki zwiotczające działają przy bardzo niskich (prawdopodobnie nanomolarnych) stężeniach, a obecna technologia nie pozwala nam na definitywne ich zidentyfikowanie i rozwiązanie tego ważnego problemu.
Syntazy tlenku azotu
Degucci i jego koledzy, którzy byli również zainteresowani cyklazą guanylową w neuroblastom i preparatach mózgowych, stwierdzili, że preparaty te zostały aktywowane przez l-argininę, która może być hamowana przez środki, o których wiemy, że są inhibitorami aktywacji tlenku azotu.27 Następnie, Hibbs et glin. odkryli, że cytotoksyczne właściwości makrofagów w kulturach z komórkami nowotworowymi można wzmocnić za pomocą L-argininy i zahamować za pomocą LN-metylo-argininy.28 Cytotoksyczność była związana z akumulacją azotynów w kondycjonowanym podłożu.
Te ważne badania wyznaczają ścieżkę metabolizmu l-argininy, która może wytwarzać tlenek azotu i azotyn. W ciągu kilku lat wielu naukowców, w tym Snyder, Marletta, Stuehr, Nathan, Moncada oraz ja i moi koledzy, opisaliśmy różne izoformy syntazy tlenku azotu w licznych tkankach, w tym mózgu, makrofagach i komórkach śródbłonka. L-arginina była substratem enzymu, a LN-metylo-arginina była inhibitorem syntazy tlenku azotu; obserwacje te wyjaśniły odkrycia Degucciego i Hibba oraz ich kolegów.
Tabela 1. Tabela 1. Izoformy syntezy trzech izoform tlenku azotu. Trzy izoformy syntazy tlenku azotu, które zostały scharakteryzowane, oczyszczone i sklonowane, w porządku chronologicznym, to neuronalna syntaza tlenku azotu lub NOS-1, indukowalna syntaza tlenku azotu lub NOS-2 i śródbłonkowa syntaza tlenku azotu lub NOS- 3 (Tabela 1). Te izoformy są kodowane przez trzy różne geny na różnych chromosomach i mają około 50 do 60% homologii ze sobą i enzymy cytochromu P-450
[patrz też: meganet opole, blogi chorych na sm, proteza zębowa cennik ]
[podobne: meganet opole, starmedica gdynia, przychodnia stabłowice ]