Tlenek azotu i cykliczne GMP w sygnalizacji komórkowej i rozwoju leków cd

Nitrogliceryna, lek stosowany klinicznie od lat 70. XIX wieku dla dławicy piersiowej, również aktywował sGC; zwiększone cykliczne poziomy GMP w różnych tkankach, w tym w mięśniach gładkich tchawicy; i spowodował rozluźnienie mięśni gładkich.12 Nitroprusydek sodu, inny środek rozluźniający mięśnie gładkie, miał podobne działanie.12-14 Ryc. 2. Ryc. 2. Wpływ Nitrovasodilators i Nitric Oxide na Rozpuszczalną Cyklazę Guanylylową. Nitrovasodilators są prolekami, które można przekształcić w tlenek azotu, który aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylową. Tlenek azotu może być utleniony do NO2 lub uwięziony przez hemoglobinę lub mioglobinę. NH2OH oznacza azydek sodowy hydroksyloaminy NaN3, nadtlenek wodoru H2O2, dwutlenek azotu NO2, żelazocyjanek potasu na bazie K3Fe (6) i azotyn sodu NaNO2.
Moi koledzy i ja mieliśmy rosnącą listę aktywatorów sGC, które również działały jako środki rozluźniające z tchawicą, przewodem pokarmowym i mięśniami gładkimi naczyniowymi.13,14 Utworzyliśmy termin nitroowodylatatory dla tych proleków, które, jak wierzyliśmy, zostały przekształcone w tlenek azotu, ponieważ wytwarzane chemicznie tlenek azotu aktywował wszystkie badane preparaty sGC.15,16 Biorąc pod uwagę wysokie powinowactwo tlenku azotu do hemu, tłumaczyło to również działanie hamujące hemoglobiny i mioglobiny (ryc. 2), które prawdopodobnie uwięziły tlenek azotu inkubacje.
Uznaliśmy, że zdefiniowaliśmy mechanizm działania tych proleków tlenku azotu. Zaproponowaliśmy również, że tlenek azotu może funkcjonować jako wewnątrzkomórkowy przekaźnik hormonów i leków, które mogłyby zwiększyć jego produkcję z endogennego prekursora.13,14 Pomysł, że możemy aktywować enzym z wolnym rodnikiem (tlenek azotu), a następnie zaproponować, że to wolny rodnik był endogenną cząsteczką przekaźnikową, którą społeczność naukowa postrzegała bardzo sceptycznie. Ponieważ aktywacja oczyszczonego sGC zachodziła w stężeniach nanomolowych, a ponieważ testy na tlenek azotu i produkty jego utleniania, azotyny i azotany były niewrażliwe, zajęło to kolejne 7 do 8 lat, zanim hipoteza została ostatecznie potwierdzona i zaakceptowana dzięki rozwojowi nowych technologii i testy na tlenek azotu.
Aktywność śródbłonka
Podczas gdy tlenek azotu jest prawdopodobnie pradawną, prostą cząsteczką, która mogła uczestniczyć jako posłaniec w ewolucji, przed 1980 r. Była w dużej mierze postrzegana jako substancja zanieczyszczająca uwalniana z kominów i obecna w spalinach samochodowych i dymie papierosowym.17 Jednak ten pogląd na temat tlenku azotu zmienił się w lata osiemdziesiąte. Aby zrozumieć rozłożone wydarzenia, musimy zbadać klasyczny zestaw eksperymentów przeprowadzonych przez Roberta Furchgotta. W tych eksperymentach zidentyfikował nieznaną i nietrwałą aktywność uwalnianą z komórek śródbłonka, gdy stymulowano je pewnymi substancjami. Jego praca wykazała, że śródbłonek uwolnił czynnik labilny, który nazwał czynnikiem zwiotczającym pochodzącym od śródbłonka (EDRF), który powodował relaksację naczyń, gdy preparaty naczyniowe mięśni gładkich stymulowano środkami rozszerzającymi naczynia, takimi jak acetylocholina, histamina i bradykinina.18
Ryc. 3. Ryc. 3. Relaksacyjny zwiotczenie mięśni gładkich śródbłonka. Zależne od śródbłonka środki rozszerzające naczynia lub nitrozawęce wytwarzają tlenek azotu, który aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylową, tworząc cykliczny GMP (cGMP)
[podobne: blogi chorych na sm, kosmetyki z morza martwego, rehabilitacja neurologiczna warszawa ]
[hasła pokrewne: multimedica wrocław, krukierek rzeszów, nfz łódź przeglądarka skierowań ]