Tlenek azotu i cykliczne GMP w sygnalizacji komórkowej i rozwoju leków ad 7

Środki można także stosować do hamowania agregacji płytek i leczenia skurczu naczyń. Jednak niektóre z tych środków są często nadużywane lub stosowane bez nadzoru przez lekarza; takie stosowanie może prowadzić do poważnych interakcji lekowych, niedociśnienia tętniczego i arytmii u pacjentów, którzy również używają nitro-leków rozszerzających naczynia (np. nitrogliceryna na dławicę piersiową), różnych środków pobudzających lub preparatów odchudzających lub dietetycznych metyloksantyny. Fosfodiesterazy, jak również ligandy i ich receptory, syntazy tlenku azotu, cyklazy guanylowe i kinazy białkowe stały się ważnymi celami molekularnymi do rozwoju leków. Takie działania powinny zaowocować wieloma nowymi środkami do przyszłego zastosowania medycznego.
Cykliczna sygnalizacja GMP w rozwoju leków
Rysunek 4. Rysunek 4. Sygnalizacja komórkowa tlenkiem azotu i cykliczną GMP. Cykliczne GMP wytwarzane pod wpływem tlenku azotu lub peptydów natriuretycznych może mieć wiele efektów. Może regulować zależne od CGMP izoformy kinazy białkowej (cGks), fosfodiesterazy nukleotydów cyklicznych i kanały kationowe i może mieć inne, nieznane skutki. Odpowiednie procesy końcowe i ich efekty przedstawiono na dole rysunku. Związki BAY są rozpuszczalnymi aktywatorami cyklazy guanylowej; BNP oznacza mózgowy peptyd natriuretyczny, cykliczny substrat kinazy GAS receptora inozytolu IRAG i stymulowaną wazodylatorem fosfoproteinę.
Cykliczna GMP może regulować kanały kationowe, cykliczne kinazy białkowe zależne od GMP i niektóre izoformy fosfodiesterazy (Figura 4). Każde z miejsc molekularnych w tych szlakach może stać się oczywistym celem dla nowych leków stosowanych jako pojedyncze czynniki i może również stanowić podstawę racjonalnego podejścia do terapii skojarzonych. Nie powinno dziwić, że ponad 75 000 publikacji poświęconych tym szlakom pojawiło się od czasu wstępnych ustaleń dotyczących tlenku azotu, które opisałem z moimi kolegami w 1977 r.15,16 Wiele firm biotechnologicznych zostało założonych na podstawie różnych aspektów tlenku azotu, natriuretycznych. peptydy i cykliczna biologia GMP; większość dużych międzynarodowych firm farmaceutycznych również realizuje projekty w tych obszarach.
Pozwolę sobie odnieść się do jednego obszaru, w którym tlenek azotu jest głównym uczestnikiem zaburzeń klinicznych, jako przykład potencjalnych klinicznych zastosowań tego obszaru w sygnalizacji komórkowej i terapii. Pacjenci z nadciśnieniem, cukrzycą lub miażdżycą tętnic, pacjenci, którzy palą, a być może także osoby otyłe często mają dysfunkcję śródbłonka, ponieważ ich naczynia krwionośne wytwarzają niewystarczającą ilość tlenku azotu.
Jednym z wielu szlaków przetwarzania i degradacji białek jest metylacja reszt argininy w białkach w celu wytworzenia symetrycznej i asymetrycznej dimetylo-l-argininy. Asymetryczna dimetylo-l-arginina jest konkurencyjnym inhibitorem syntaz tlenku azotu, konkurującym z l-argininą w miejscu katalitycznym. Dimetylarginina jest metabolizowana w szlaku wymagającym zredukowanych kofaktorów. Podobnie, jak to omówiono wcześniej, syntazy tlenku azotu wymagają zredukowanych kofaktorów NADPH i BH4 do wytwarzania tlenku azotu. Jeśli kofaktory są niedoborowe lub utlenione, syntaza tlenku azotu produkuje anion ponadtlenkowy zamiast tlenku azotu. Omówione powyżej choroby są związane ze stresem oksydacyjnym, wytwarzaniem reaktywnych form tlenu, takich jak nadtlenek wodoru, anion ponadtlenkowy i rodnik hydroksylowy, który może utleniać wymagane kofaktory.
[podobne: badania przed ciążą dla mężczyzny, prywatny gabinet ginekologiczny, korona na cyrkonie ]
[przypisy: szpinakowa wróżka, artech rybnik, szułdrzyński twitter ]