Tlenek azotu i cykliczne GMP w sygnalizacji komórkowej i rozwoju leków ad 6

Związki, które oddziałują z hemem lub z mechanizmami niezależnymi od hemu, mogą również aktywować lub hamować sGC. Niektóre z tych związków są badane w badaniach klinicznych w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak dławica piersiowa i nadciśnienie. Istnieje wiele innych możliwych wskazań dla takich czynników, w tym nadciśnienia płucnego, choroby Raynauda, skurczu naczyń i niektórych zaburzeń krzepnięcia. Istnieje sześć, a może więcej, rozdrobnionych izoform cyklazy guanylowej. Są to cyklazy receptorowe, które są białkami transbłonowymi z zewnątrzkomórkową domeną receptora peptydowego, krótką domeną transbłonową oraz wewnątrzkomórkowymi domenami kinazopodobnymi i katalitycznymi.34,35 Wszystkie rozpuszczalne i cząstkowe cyklezy guanylylowe i cyklazy adenylenowe mają znaczną homologię w ich domenach katalitycznych. sugerując, że prawdopodobnie pochodzą od wspólnego genu przodków. Bez wątpienia tłumaczy to, dlaczego aktywowany sGC może syntetyzować cykliczne AMP, jak również cykliczne GMP.36,37 Podstawienie pojedynczego aminokwasu w cyklazie adenylilowej może przekształcić go w aktywowaną postać cyklazy guanylowej.
Stabilne poziomy GMP w stanie ustalonym
Poziomy stacjonarne cyklicznej GMP jako drugiego przekaźnika – lub jakikolwiek inny drugi przekaźnik lub metabolit, jeśli o to chodzi – zależą od szybkości produkcji i szybkości jej usuwania lub degradacji. Tak więc na szybkość cyklicznej syntezy i akumulacji GMP przez jedną lub drugą izoformę cyklazy guanylylowej w oczywisty sposób wpływa szybkość produkcji, podział, dostępność aktywujących ligandów (np. Tlenek azotu i atriopeptyny), obecność innych allosterycznych regulatorów. oraz dostępność substratu GTP i kofaktora Mg2 +. Podobnie jak w przypadku innych wewnątrzkomórkowych przekaźników, poziomy cyklicznej GMP są regulowane przez uwalnianie (transport lub wytłaczanie) z komórki i szybkość jego degradacji i inaktywacji przez fosfodiesterazę.
Obecnie istnieje 10 lub 11 cyklicznych fosfodiesteraz nukleotydowych, które hydrolizują wiązanie fosfodiestrowe cyklicznej GMP lub cyklicznej AMP, przekształcając je odpowiednio w 5 -GMP lub 5 -AMP, a tym samym inaktywując je. Niektóre izoformy selektywnie hydrolizują cykliczne GMP lub cykliczne AMP, a niektóre hydrolizują oba cykliczne nukleotydy. Istnieje wiele sposobów regulacji aktywności tej złożonej rodziny izoform. Na przykład inhibitory fosfodiesterazy metyloksantyny, takie jak kofeina, teofilina i teobromina, są stosowane od dziesięcioleci jako leki rozszerzające oskrzela w astmie i innych chorobach płuc, jako leki rozszerzające naczynia krwionośne, oraz jako leki moczopędne.38,39 Są one często obecne w kawie, herbatach, eliksiry, tradycyjne chińskie leki i inne preparaty.
Wiele nowych związków jest mniej lub bardziej selektywnych w przypadku niektórych fosfodiesteraz, a niektóre z tych związków są dostępne na rynku w leczeniu zaburzeń erekcji i są stosowane poza wskazaniami do innych wskazań. W penisie czynniki te zwiększają akumulację cyklicznego GMP w naczyniach jamistych ciała; tlenek azotu uwalniany jest jako neuroprzekaźnik z nitrynergicznych nerwów, unerwiając te naczynia. Niektóre z tych środków są stosowane w celu zmniejszenia przecieku prawej i lewej komory oraz hipoksemii u wcześniaków z nadciśnieniem płucnym i pacjentów z pewnymi postaciami wrodzonej wady serca
[więcej w: ile kosztuje wizyta u lekarza medycyny pracy, testy na nietolerancje pokarmowe, nfz łódź przeglądarka skierowań ]
[patrz też: epirubicyna, goz unisław, budecon ]