Tlenek azotu i cykliczne GMP w sygnalizacji komórkowej i rozwoju leków ad 5

Występują w licznych tkankach ssaków iw niższych postaciach, mają heme protetyczną grupę i są aktywne jako homodimery. Wykorzystują one skomplikowany zestaw kofaktorów i kosubstratów, w tym tlen, NADPH, mononukleotyd flawiny, dinukleotyd flawonadeninowy, kalmodulinę i tetrahydrobiopterynę (BH4). Utleniają one azot guanidynowy l-argininy do l-hydroksy-argininy, a następnie do tlenku azotu i cytruliny. Chociaż struktury krystaliczne wyeksprymowanych fragmentów syntaz tlenku azotu pomogły zdefiniować rolę niektórych kofaktorów, holoenzymy nie zostały skrystalizowane, co stanowi ważne wyzwanie. Opisano również inne inhibitory syntaz tlenku azotu, które były nieocenione zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo w celu określenia fizjologicznej roli tlenku azotu. Niestety tylko kilka inhibitorów jest częściowo selektywnych dla jednej lub drugiej izoformy syntazy tlenku azotu, a żadna nie jest specyficzna dla izoformy.
Syntazy tlenku azotu znajdują się w różnych przedziałach komórkowych, mogą być modyfikowane i regulowane potranslacyjnie za pomocą fosforylacji lub acylowania za pomocą mirystynianu lub palmitynianu i mogą mieć związek z innymi białkami rozpuszczonymi lub cytoszkieletowymi. Na przykład, NOS-3 jest związany z kaweolami komórek śródbłonka w połączeniu z jaskrą. Połączenie kalmoduliny lub fosforylacji może spowodować mobilizację NOS-3 z błony i aktywację enzymu.
Badacze osiągnęli sukces w przygotowaniu myszy z ukierunkowaną delecją każdej z syntaz tlenku azotu; badania nad uzyskanymi myszami zerowymi pomogły określić fizjologiczną rolę każdego enzymu. W rzeczywistości, myszy, którym brakuje dwóch z trzech enzymów, zostały również wyprodukowane. Te użyteczne modele potwierdziły rolę tlenku azotu w różnych tkankach, a także opracowały modele opracowywania leków.
Aktywacja sGC
Receptor dla tlenku azotu to sGC; do tej pory zidentyfikowano co najmniej siedem różnych izoform cyklazy guanylowej. Izoformą sGC rozpuszczalną lub cytozolową jest heterodimer z podjednostką a (około 80 kD) i podjednostką . (około 70 kD) .29 Chociaż istnieją dwie różne podjednostki . (.1 i .2) i dwie różne podjednostki . ( .1 i .2), większość tkanek posiada .1.1 sGC. Niewiele tkanek ma .1.2, a inne możliwe kombinacje nie zostały opisane w tkankach ssaków. Struktury genomowe i promotory podjednostek .1 i .1 sGC są również znane, a regulacja transkrypcji ekspresji sGC została opisana przez kilka laboratoriów.30-32
Na poziomie funkcjonalnym molekularnym grupa heteronukleinowa hemu żelazowego jest przyłączona do reszty histydynowej 105 podjednostki .. Gdy tlenek azotu wiąże się z żelazem hemu żelazawego, połączenie żelaza z histydyną 105 zostaje przerwane i zostaje przezwyciężone hamowanie katalitycznej aktywności sGC przez hem. 33. Nadmiarowa domena katalityczna w pobliżu C-końca . i .. podjednostki jest aktywowana, co powoduje wyraźny wzrost Vmax (o czynnik od 200 do 400) i zmniejszenie GTP Km. Tlenek węgla może również wiązać się z żelazem hemu tylko z niewielką aktywacją sGC (o czynnik od dwóch do czterech), a stężenia tlenku węgla wymagane do aktywacji są znacznie wyższe (mikromolarne) niż te potrzebne do aktywacji tlenku azotu (nanomolarne)
[więcej w: pediatra po angielsku, korony cyrkonowe cena, jak zrobić trx ]
[patrz też: teb edukacja leszno, czaszka rysunek, ile kosztuje królik miniaturka ]