Choroba Alzheimera i -amyloid

Raport Yanknera i Mesulama (wydanie z 26 grudnia) na temat .-amyloidu i patogenezy choroby Alzheimera to terminowa i wyczerpująca prezentacja fascynującej genetyki i biochemii białek tej powszechnej, wyniszczającej choroby. Należy jednak rozważyć pewne modyfikacje ich hipotez dotyczących mechanizmu zwyrodnienia neuronów. Według autorów, zdolność peptydu .-amyloidu do wiązania receptorów komórkowych wymaganych do oczyszczenia kompleksów proteazy serpinowej inhibitora2 może spowodować długotrwałe uszkodzenie proteolityczne z nieoczyszczonych proteaz i może być bezpośrednią przyczyną zwyrodnienia neuronów w Choroba Alzheimera. Ta interpretacja jest nie do utrzymania. Chociaż serpin .1-antychymotrypsyna jest zdeponowana w mózgowych naczyniach krwionośnych i płytkach neurytycznych w chorobie Alzheimera, 3 inne serpiny, takie jak .1-antyproteinaza, antytrombina III i inhibitor C1, które są specyficznie oczyszczone przez ten receptor w połączeniu z proteazą, są w szczególności nieobecny. W rzeczywistości poziom proteazy nexin-1, innego serpiny, jest zredukowany siedmiokrotnie w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera4, co sugeruje, że to białko jest skutecznie usuwane z tej tkanki. Ponadto, gdy proteaza serynowa łączy się z jej inhibitorem tworząc kompleks nieodwracalny , aktywność proteazy jest unieważniana. Zatem, niezależnie od tego, czy kompleks serpin-enzym nadal krąży lub jest osadzony w tkankach, aktywność enzymatyczna proteazy jest znoszona, a zatem nie może powodować przewlekłego uszkodzenia proteolitycznego , jak sugerują autorzy.
Na koniec, pochodzenie płytkowego białka prekursorowego amyloidu wymaga wyjaśnienia. Chociaż ludzkie płytki krwi zawierają i wydzielają białko prekursora amyloidu i zawierają do niego resztkę informacyjnego RNA, jak wykryto w reakcji łańcuchowej polimerazy, 8 nie ma dowodów na to, że płytki krwi syntetyzują to lub jakiekolwiek inne białko.
Alvin H. Schmaier, MD
University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109
William Van Nostrand, Ph.D.
Uniwersytet Kalifornijski w Irvine, Irvine, CA 92717
8 Referencje1. Yankner BA, Mesulam MM. . .-amyloid i patogeneza choroby Alzheimera. N Engl J Med 1991; 325: 1849-57.
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Joslin G, Krause JE, Hershey AD, Adams SP, Fallon RJ, Perlmutter DH. . Peptyd Amyloid-., substancja P i bombezyna wiążą się z receptorem kompleksu serpin-enzym. J Biol Chem 1991; 266: 21897-902.
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Abraham CR, Selkoe DJ, Potter H. Immunochemiczna identyfikacja inhibitora proteazy serynowej alfa 1-antychymotrypsyna w złogach amyloidowych mózgu choroby Alzheimera. Cell 1988; 52: 487-501.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Wagner SL, Geddes JW, Colman CW, i in. . Proteaza nexin-1, antytrombina z aktywnością wzrostu neurytów, jest zredukowana w chorobie Alzheimera. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 8284-8.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Van Nostrand WE, Schmaier AH, Farrow JS, Cunningham DD. . Proteaza nexin-II (prekursor białka .-amyloidu): białko płytek p-granuli. Science 1990; 248: 745-8.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
6 Smith RP, Higuchi DA, Broze GJ Jr. Inhibitor czynnika krzepnięcia krwi X1a, forma białka prekursorowego amyloidu Alzheimera. Science 1990; 248: 1126-8.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
7. Bush AI, Martins RN, Rumble B, i in. . Białko prekursorowe amyloidu choroby Alzheimera jest uwalniane przez ludzkie płytki krwi. J Biol Chem 1990; 265: 15977-83.
Web of Science MedlineGoogle Scholar
8. Gardella JE, Ghiso J, Gorgone GA, i in. . Nienaruszone białko prekursorowe amyloidu (APP) alzheimera jest obecne w błonach płytkowych i jest kodowane przez mRNA płytek krwi. Biochem Biophys Res Commun 1990; 173: 1292-8.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Autorzy odpowiadają:
Do redaktora: Drs. Schmaier i Van Nostrand zastanawiają się, czy znane dane dotyczące inhibitorów proteazy Serpin w chorobie Alzheimera są zgodne z wpływem .-amyloidu na receptor, który działa w celu oczyszczenia tych inhibitorów po utworzeniu kompleksu z proteazą. Wagner i współpracownicy1 donoszą, że poziomy proteazy nexin-1 są zmniejszone w mózgu w chorobie Alzheimera, ponieważ znaczna część nexin-1 jest zamaskowana w kompleksach nexin-1-trombiny. Taka akumulacja kompleksów nexin-1-trombiny byłaby zgodna z wadliwym klirensem wynikającym z blokady receptora klirensu serpin. Poziom kompleksu proteazy inhibitora proteazy serpin jest bardziej prawdopodobny w odbiciu stanu receptora klirensu niż poziom wolnego serpiny, ponieważ receptor klirensu wiąże się tylko z kompleksem.2 3 4 Zgodnie z naszą wiedzą poziomy inne kompleksy serpin-proteaza nie zostały określone w chorobie Alzheimera.
Nasuwało się pytanie, czy zmniejszony klirens kompleksu serpin-proteaza w wyniku aktywności wiążącej .-amyloid może mieć jakikolwiek wpływ na aktywność proteazy, ponieważ proteaza jest prawdopodobnie nieodwracalnie hamowana w kompleksie przed usunięciem kompleksu. Nieodwracalność kompleksu serpina-proteaza opiera się na doświadczeniach in vitro wykazujących stabilność kompleksu w dodecylosiarczanach sodu i układach mocznik-żel.5, 6 Jednak nie wiadomo, czy aktywna proteaza może być regenerowana z kompleks in vivo. Może się to zdarzyć, na przykład, jeśli kompleks zostanie rozszczepiony przez wolną proteazę, regenerując aktywność proteazy w kompleksie. Alternatywnie, wiązanie .-amyloidu z receptorem serpiny może nie wpływać bezpośrednio na aktywność proteolityczną, ale może służyć jako węzeł do agregacji .-amyloidu i do rozbicia membrany. Należy podkreślić, że kwestia, czy .-amyloid wchodzi w interakcję z receptorem serpiny w mózgu, pozostaje kwestią zasadniczą.
Drs. Schmaier i Van Nostrand mają słuszność wskazując, że płytki zazwyczaj nie syntetyzują białka. Zgłoszono jednak wyjątki od tej zasady.7 8 9 Istnieją najnowsze dowody na syntezę białka prekursorowego amyloidu w izolowanych preparatach ludzkich płytek krwi10. Czy zsyntetyzowana ilość reprezentuje znaczną część białka prekursorowego amyloidu w płytkach krwi w porównaniu do ilość białka zsyntetyzowanego w megakariocytach pozostaje do ustalenia.
Bruce A Yankner, MD, Ph.D.
M.-Marsel Mesulam, MD
Harvard Medical School, Boston, MA 02115
10 Referencje1. Wagner SL, Geddes JW, Cotman CW, et al. . Proteaza nexin-1, antytrombina z aktywnością wzrostu neurytów, jest zredukowana w chorobie Alzheimera. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 8284-8.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Low DA, Baker JB, Koonce WC, Cunningham DD. . Uwolniona proteina-nexina reguluje wiązanie komórkowe, internalizację i degradację proteaz serynowych. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 2340-4.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Perlmu
[hasła pokrewne: czaszka rysunek, krukierek rzeszów, przychodnia stabłowice ]